Nel 2016 nasce in SIFaCT il progetto AVVICINARE con lo scopo di creare un gruppo di ricerca formato da giovani farmacisti ospedalieri per realizzare contributi scientifici principalmente nelle aree dell’Health Technology Assessment e delle revisioni sistematiche della letteratura.

La selezione dei candidati si è svolta tramite un bando aperto a tutti i soci SIFaCT e tra i criteri di selezione era richiesta una pregressa esperienza nel settore della ricerca.

Dopo questa prima fase, nel 2018 è stato organizzato un corso residenziale con la docenza del Prof. Andrea Messori che ha portato alla formazione di un vero e proprio nucleo di ricerca formato dai giovani farmacisti ospedalieri partecipanti. In questa seconda fase del progetto i membri del gruppo sono stati formati sui principi fondamentali che sottendono alla realizzazione di progetti di ricerca originali (es. capacità di aggiornamento e revisione della letteratura) e su due delle principali aree di ricerca della società scientifica: le metanalisi e l’analisi di efficacia di farmaci basata su dati secondari.

Attualmente il gruppo, sotto la continua supervisione di Andrea Messori e dei colleghi Daniele Mengato e Marco Chiumente, porta avanti numerosi progetti che hanno visto la pubblicazione dei risultati su riviste scientifiche internazionali indicizzate PubMed.

Nella prima fase, tre gruppi di ricerca hanno sviluppato metanalisi e studi di non inferiorità. [1-3]

Successivamente l’interesse del gruppo si è maggiormente concentrato sulle tecniche di analisi di sopravvivenza per valutare le evidenze scientifiche di efficacia e sicurezza su farmaci di recente approvazione. In particolare, è stato proposto l’utilizzo del “Restricted Mean Survival Time” (RMST) come misura di sopravvivenza e un metodo semplificato per calcolarlo.[4] RMST è una misura della sopravvivenza media dal tempo 0 a un punto temporale specificato e può essere stimata come l’area sotto la curva di sopravvivenza fino a quel punto. Rispetto alla classica mediana di sopravvivenza, presenta dei vantaggi importanti e risulta utile soprattutto per i trattamenti le cui curve di sopravvivenza non hanno un andamento di decrescita regolare e/o presentano una percentuale di pazienti lungo sopravviventi. Dopo qualche tempo, si è passati dal calcolare l’RMST a partire dal valore dell’area sotto la curva di sopravvivenza di Kaplan Meier ad un calcolo più preciso a partire dalle casistiche ricostruite dei pazienti appartenenti allo studio in analisi. [5-9]

Per fare questo è stato utilizzato il metodo IPDfromKm o metodo Shiny. Le analisi più recenti, a partire dal 2021, si sono concentrate sull’utilizzo del metodo “Shiny” per ricostruire ampie casistiche di pazienti e generare, in ogni area terapeutica studiata, un confronto indiretto tra i principali trattamenti unendo per ciascuno di questi i dati generati da studi diversi, ove possibile, in modo da aumentare la numerosità campionaria e la significatività del confronto. Questo metodo permette di generare dei confronti indiretti in maniera sintetica e immediatamente visibili in un grafico pluri-curva di Kaplan Meier. Inoltre, questa tipologia di confronti permette di avere informazioni utili in un contesto dove spesso i dati sono carenti, mantenendo comunque una riconosciuta validità scientifica. [10-22] Per entrare più nello specifico, in questo studio il metodo “Shiny” ha permesso ad esempio di confrontare i regimi di chemioterapia tradizionali con i nuovi regimi immuno-chemioterapici nel paziente affetto da carcinoma mammario triplo negativo. Sono stati creati tre bracci di trattamento: atezolizumab + chemioterapia (N=376 pazienti), pembrolizumab + chemioterapia (N=425) e chemioterapia standard (N= 496). L’analisi ha dimostrato che i pazienti trattati con atezolizumab + chemioterapia hanno una mediana di sopravvivenza significativamente maggiore rispetto agli altri due regimi (figura sotto riportata).[12]

Figura 1: Risultati dell’analisi con metodo IPDfromKM o Shiny. Le tre curve di sopravvivenza si riferiscono a pazienti PD-L1 positivi e sono state ottenute dalla ricostruzione dei dati dei singoli pazienti da due studi per atezolizumab (IM-PASSION-130 e IM-PASSION-131) e uno per pembrolizumab (KEYNOTE-355). Le coorti trattate con atezolizumab erano composte da 376 pazienti (IM-PASSION-130, N=185; IM-PASSION-131, N=191). Pembrolizumab ha incluso 425 pazienti. I gruppi di controllo dei tre studi, raggruppati insieme, includevano 496 pazienti. End-point delle curve: sopravvivenza globale. Simboli: atezolizumab in verde, pembrolizumab in rosso, controlli in blu; tempo espresso in mesi.

La terza fase che si sta delineando nel secondo semestre 2022 è l’analisi “Shiny con disegno “one-to-many”.[23] Per ogni area già analizzata, quando si rende disponibile un ulteriore nuovo trattamento, si aggiunge la curva del nuovo farmaco al grafico con le curve degli studi precedentemente analizzati. In questo modo è rapidamente intuibile dove si colloca l’innovazione raffrontata con le evidenze già disponibili.

Il gruppo di ricerca, coordinato dal Prof. Andrea Messori, continua a portare avanti diversi progetti di ricerca sull’analisi delle evidenze, alla base dei processi decisionali che sottendono all’appropriatezza nella pratica clinica e sul confronto di farmaci con indicazioni sovrapponibili, dato il costante aumento delle novità in campo terapeutico.

BIBLIOGRAFIA DEI RISULTATI OTTENUTI NELL’AMBITO DEL PROGETTO AVVICINARE

Il progetto ad oggi ha prodotto le seguenti pubblicazioni indicizzate PubMed (aggiornamento 21/09/2022):

  1. Chiumente M, Damuzzo V, Agnoletto L, Leonardi L, Mengato D. Safety of intravitreal injections: Non-inferiority of bevacizumab compared with ranibizumab. Int J Clin Pharmacol Ther. 2019;57(1):41-42.
  2. Rivano M, Cancanelli L, Zovi A, et al. Tyrosine-kinase inhibitor discontinuation in chronic myeloid leukaemia after deep molecular response: a meta-analysis with meta-regression. J Chemother. 2020;32(5):268-271.
  3. Cabiddu MF, Russi A, Appolloni L, Mengato D, Chiumente M. Omega-3 for the prevention of cardiovascular diseases: meta-analysis and trial-sequential analysis. Eur J Hosp Pharm. 2022;29(3):134-138.
  4. Damuzzo V, Agnoletto L, Leonardi L, Chiumente M, Mengato D, Messori A. Analysis of Survival Curves: Statistical Methods Accounting for the Presence of Long-Term Survivors. Front Oncol. 2019;9:453. Published 2019 Jun 4.
  5. Messori A, Damuzzo V, Leonardi L, Agnoletto L, Chiumente M, Mengato D. CAR-T Treatment: Determining the Survival Gain in Patients With Relapsed or Refractory Diffuse Large B-cell Lymphoma. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2020;20(7):490-491.
  6. Rivano M, Cancanelli L, Spazio LD, Chiumente M, Mengato D, Messori A. Restricted mean survival time as outcome measure in advanced urothelial bladder cancer: analysis of 4 clinical studies. Immunotherapy. 2021;13(2):95-101.
  7. Chiumente M, Mengato D, Messori A. Tisagenlecleucel in Non-Hodgkin Lymphoma: The Restricted Mean Survival Time as a Tool for Estimating Progression-Free Life Expectancy Better than the Median. Acta Haematol. 2020;143(6):598-599.
  8. Di Spazio L, Cancanelli L, Rivano M, Chiumente M, Mengato D, Messori A. Restricted mean survival time in advanced non-small cell lung cancer treated with immune checkpoint inhibitors. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(4):1881-1889.
  9. Mengato D, Cancanelli L, Rivano M, Chiumente M, Spazio LD, Messori A. First-line chemoimmunotherapy versus chemotherapy in PD-L1-negative patients with non-small-cell lung cancer. Immunotherapy. 2022;14(11):871-877.
  10. Cancanelli L, Rivano M, Di Spazio L, Chiumente M, Mengato D, Messori A. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Mismatch Repair-Deficient or Microsatellite Instability-High Metastatic Colorectal Cancer: Analysis of Three Phase-II Trials. Cureus. 2021;13(11):e19893. Published 2021 Nov 25.
  11. Messori A, Rivano M, Mengato D, Cancanelli L, Di Spazio L, Chiumente M. A preliminary estimate of survival gain and cost-effectiveness of CAR-T in adult patients with acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2022;63(5):1261-1264.
  12. Di Spazio L, Rivano M, Cancanelli L, Chiumente M, Mengato D, Messori A. The Degree of Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) Positivity as a Determinant of Outcomes in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer Treated With First-Line Immune Checkpoint Inhibitors. Cureus. 2022;14(1):e21065. 
  13. Messori A. Synthetizing Published Evidence on Survival by Reconstruction of Patient-Level Data and Generation of a Multi-Trial Kaplan-Meier Curve. Cureus. 2021;13(11):e19422. Published 2021 Nov 9.
  14. Trippoli S, Di Spazio L, Chiumente M, Messori A. Medical Therapy, Radiofrequency Ablation, or Cryoballoon Ablation as First-Line Treatment for Paroxysmal Atrial Fibrillation: Interpreting Efficacy Through the Shiny Method. Cureus. 2022;14(2):e22645. Published 2022 Feb 27.
  15. Messori A. Lutetium in prostate cancer: Reconstruction of patient-level data from published trials and generation of a multi-trial Kaplan-Meier curve. World J Methodol. 2022;12(3):107-112. Published 2022 May 20.
  16. Mengato D, Cancanelli L, Di Spazio L, Rivano M, Chiumente M, Messori A. Indirect comparison of three PARP inhibitors (olaparib, niraparib, and rucaparib) as maintenance treatment in ovarian carcinoma patients responding to platinum therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2022;60(8):370-372.
  17. Messori A, Trippoli S. Current treatments for inoperable mesothelioma: indirect comparisons based on individual patient data reconstructed retrospectively from 4 trials [published online ahead of print, 2022 Apr 12]. J Chemother. 2022;1-5.
  18. Messori A, Caccese E. Treatments for relapsed-refractory diffuse large B-cell lymphoma: comparison of overall survival outcomes observed with four novel agents. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2022;26(13):4666-4670.
  19. Messori A, Trippoli S. Current treatments for inoperable mesothelioma: indirect comparisons based on individual patient data reconstructed retrospectively from 4 trials [published online ahead of print, 2022 Apr 12]. J Chemother. 2022;1-5.
  20. Cancanelli L, Mengato D, Di Spazio L, Rivano M, Chiumente M, Messori A. Evaluation of maintenance treatment with PARP inhibitors in ovarian carcinoma patients responding to platinum therapy: Use of restricted mean survival time as an index of efficacy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2022;60(1):32-35.
  21. Ossato A, Damuzzo V, Baldo P, Mengato D, Chiumente M, Messori A. Immune checkpoint inhibitors as first line in advanced melanoma: Evaluating progression-free survival based on reconstructed individual patient data [published online ahead of print, 2022 Aug 3]. Cancer Med. 2022;10.1002/cam4.5067.
  22. Rivano M, Cancanelli L, Di Spazio L, Mengato D, Chiumente M, Messori A. Survival with novel hormonal therapies in patients with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: indirect comparison of three randomized phase-III trials [published online ahead of print, 2022 Sep 9]. World J Urol. 2022;
  23. Messori A, Rivano M, Cancanelli L, et al. The “One-to-Many” Survival Analysis to Evaluate a New Treatment in Comparison With Therapeutic Alternatives Based on Reconstructed Patient Data: Enfortumab Vedotin Versus Standard of Care in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Cureus 14(8): e28369

Sono, invece, in fase di revisione/pubblicazione i seguenti articoli (aggiornamento 21/09/2022):

  1. Survival in patients with relapsed/refractory multiple myeloma and indirect comparison of six new treatments: a scoping review. Cancanelli et al
  2. Damuzzo V, Rivano M, Baldo P, Cancanelli L, Di Spazio L, Ossato A, Chiumente M, Messori A, Mengato D. Applicazione dell’intelligenza artificiale per un precoce confronto di efficacia tra nuovi farmaci oncologici. Recenti Progressi in Medicina (accepted)