Linea di ricerca del progetto AVVICINARE

Dalla ricerca della letteratura alla produzione di nuove evidenze: applicazione di metodi innovativi per eseguire le analisi su dati di sopravvivenza

Nell’ambito del progetto AVVICINARE il gruppo di ricerca, con referente Andrea Messori, ha individuato come obiettivo primario di ricerca l’analisi e comparazione dei risultati di sopravvivenza dei nuovi regimi terapeutici specialmente in ambito oncologico. Lo sviluppo di metodiche originali per l’analisi dei dati dei trial clinici si è articolato in tre fasi:

1. Analisi basate sul Restricted Mean Survival Time (RMST): l’RMST esprime l’area sotto la curva di sopravvivenza di Kaplan Meier e corrisponde alla sopravvivenza media dal tempo 0 a un punto temporale specifico. L’obiettivo di questa prima fase è stato quello di sperimentare un parametro ritenuto migliore rispetto alle mediane di sopravvivenza nel descrivere il vantaggio terapeutico dei nuovi farmaci. Le principali applicazioni dell’RMST riguardano le immunoterapie, le cui curve di sopravvivenza spesso non hanno un andamento di decrescita regolare e presentano un plateau finale che indica la presenza di un gruppo di pazienti lungo sopravviventi.

In breve, l’RMST non differisce troppo dalla nota mediana di sopravvivenza, ma presenta tre importanti vantaggi: (i) l’RMST è numericamente molto più stabile della mediana perché esamina l’intera curva di sopravvivenza, mentre la mediana esamina solo l’esatto punto temporale in cui il 50% dei pazienti è ancora vivo; (ii) a differenza della mediana, l’RMST prende in considerazione anche la porzione della curva di sopravvivenza successiva al  raggiungimento della mediana (e quindi tiene conto dell’eventuale presenza di un plateau di sopravvivenza nella cosiddetta “coda destra” della curva); (iii) a differenza della mediana, l’RMST può gestire le curve di sopravvivenza che, all’ultimo punto temporale del follow-up, rimangono sopra al 50% di sopravvivenza residua. Inoltre, rispetto all’Hazard Ratio, che stima il rischio relativo tra due gruppi di pazienti, l’RMST è applicabile sia nell’analisi di un solo gruppo di pazienti sia nell’analisi di due o più gruppi. Il concetto dell’RMST è più intuitivo per i pazienti, i quali comprendono più facilmente una durata della sopravvivenza libera da eventi (es. espressa in mesi per paziente) che una riduzione di rischio relativo applicabile soltanto al confronto tra trattamenti.

Sono state eseguite 12 analisi basate su RMST riportate qui.

Per calcolare RMST è necessario ricostruire i dati di sopravvivenza dei singoli pazienti inclusi nel trial. Inizialmente è stato utilizzato a questo scopo un programma di calcolo che richiedeva diversi passaggi procedurali per procedere con l’analisi del dato.[1] Dopo la recente pubblicazione di Liu et al. [2] di un algoritmo di intelligenza artificiale, è stato possibile velocizzare notevolmente il processo e si è passati alla fase 2 della linea di ricerca.

2. Analisi basate sui confronti indiretti eseguite con il metodo IPDfromKM (o metodo Shiny). Un secondo step di analisi è stato quello di utilizzare il metodo IPDfromKm [2] ovvero una recente applicazione di intelligenza artificiale resa pubblicamente disponibile sul web, per ricostruire i dati di sopravvivenza dei singoli pazienti. Il metodo permette di generare, a partire dalla digitalizzazione di una curva di Kaplan Meier, i dati di sopravvivenza del singolo paziente espressi come tempo di sopravvivenza e status (evento si, evento no, censored). Il metodo è stato inizialmente applicato al calcolo dell’RMST ma, dal momento che aveva ottime performance di ricostruzione dei dati, negli studi seguenti è stato utilizzato per eseguire studi finalizzati al confronto indiretto di trattamenti terapeutici diversi. Queste analisi permettono una sintesi delle evidenze in una specifica area terapeutica generando un grafico unico di Kaplan Meier contenente i principali regimi di trattamento che possono essere confrontati tra loro mediante metodi statistici standard come il Log Rank Test o l’Hazard Ratio.

Il metodo Shiny presenta una sintesi di immediata comprensione che riassume i principali trattamenti in termini comparativi.

La disponibilità di questo metodo ci ha permesso di incrementare notevolmente il numero di analisi originali eseguite dal nostro gruppo. Oltre ad un elenco bibliografico delle analisi già pubblicate che hanno utilizzato questo metodo, abbiamo pensato di dedicare un approfondimento metodologico più analitico che pubblicheremo sul nostro sito.

In questo ambito sono state eseguite numerose analisi di cui 8 eseguite nell’ambito del progetto AVVICINARE e riassunte in una review che sarà pubblicata a breve. (la bibliografia completa è disponibile qui)

3. Analisi Shiny con disegno one-to-many: nei prossimi mesi il gruppo di lavoro sta orientando l’impegno verso un perfezionamento del metodo Shiny specificamente destinato ad analizzare i casi in cui emerge un nuovo trattamento in un’area terapeutica già oggetto di una precedente analisi. Questo approccio viene denominato “one-to-many”.[3] Per ogni area già analizzata con l’approccio della fase 2, nel momento in cui si rende disponibile un ulteriore nuovo trattamento, si procede ad aggiungere la curva del nuovo trattamento al grafico con le curve dei vecchi trattamenti. In questo modo si comprende dove si colloca l’innovazione raffrontata con le evidenze già disponibili.

La velocità di produzione del confronto tra il nuovo trattamento e gli standard di terapia rende il metodo one-to-many particolarmente utile per determinare il valore terapeutico aggiunto, per analisi di costo-efficacia e nel processo di negoziazione del prezzo del nuovo trattamento.

Bibliografia

1. Messori A, Damuzzo V, Agnoletto L. et al. A Model-Independent Method to Determine Restricted Mean Survival Time in the Analysis of Survival Curves. SN Compr. Clin. Med. 2, 66–68 (2020)
2. Liu N, Zhou Y, Lee JJ. IPDfromKM: reconstruct individual patient data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2021 Jun 1;21(1):111. doi: 10.1186/s12874-021-01308-8. PMID: 34074267; PMCID: PMC8168323. Liu N, Zhou Y, Lee JJ. IPDfromKM: reconstruct individual patient data from published Kaplan-Meier survival curves. BMC Med Res Methodol. 2021 Jun 1;21(1):111. doi: 10.1186/s12874-021-01308-8. PMID: 34074267; PMCID: PMC8168323.
3. Messori A, Rivano M, Cancanelli L, et al. The “One-to-Many” Survival Analysis toEvaluate a New Treatment in Comparison With Therapeutic Alternatives Based on Reconstructed Patient Data: Enfortumab Vedotin Versus Standard of Care in Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma. Cureus 14(8): e28369