L’obiettivo del progetto è studiare i fattori genetici individuali che influenzano la biodisponibilità e correlare le concentrazioni plasmatiche con efficacia e tossicità dei farmaci antitumorali.

La medicina personalizzata integra le caratteristiche genetiche dei pazienti e quelle biologiche del tumore per ottimizzare l’impiego di farmaci a stretto indice terapeutico. Inefficacia e tossicità sono spesso causate dalla variabilità inter-individuale della concentrazione plasmatica mentre la gestione delle tossicità spesso implica riduzioni standardizzate della dose e possibile sotto-dosaggio. L’approccio integrato consente di adattare “a priori” la dose in base a polimorfismi nei geni coinvolti nel metabolismo, e di modificarla "a posteriori" sulla base dei livelli plasmatici del farmaco.

Il progetto prevede l’arruolamento retrospettivo-prospettico di pazienti trattati con agenti antineoplastici, secondo pratica clinica. La profilazione farmacogenetica e farmacocinetica verranno effettuate su campioni ematici prelevati a determinati time-points, in occasione di visite schedulate secondo pratica clinica.
Il sequenziamento dell’esoma consentirà di indagare eventuali polimorfismi nei geni coinvolti nel metabolismo e nella tossicità dei farmaci, mentre il Monitoraggio Terapeutico dei Farmaci (TDM), effettuato mediante spettrometria di massa e/o cromatografia liquida ad alta prestazione, permetterà di determinare la concentrazione plasmatica.

Nella coorte prospettica della fase pilota sono state arruolate 10 pazienti affette da carcinoma mammario HR+/HER2-, 7 delle quali trattate con ribociclib, la cui maggiore tossicità è di tipo ematologico (neutropenia). L’analisi preliminare dei dati ha dimostrato che 4 su 7 (57%) pazienti hanno discontinuato il trattamento al giorno 15 del ciclo 1 per tossicità ematologica di grado 2-3, e 4 in un caso. L'analisi farmacogenetica conferma la presenza in 3 pazienti di polimorfismi a singolo nucleotide del gene ABCB1 (c.1236C>T; c.3435C>T e 2677G>T/A), che codifica per un trasportatore di membrana, e dell'aplotipo T-T-T(A), riportati in letteratura come predittivi di neutropenia. Sono ad oggi in fase di analisi i dati relativi alle cinetiche.

L’approccio analitico integrato di farmacogenetica e TDM, che verrà esteso a tutte le neoplasie, fornirà le basi per estrapolare fattori predittivi nella manifestazione di tossicità. L’identificazione di varianti geniche specifiche associate alla farmacocinetica potrebbe aiutare i medici a modulare il dosaggio dei farmaci antineoplastici a stretto indice terapeutico al fine di raggiungere livelli plasmatici ottimali, evitando il rischio di sviluppare reazioni avverse. Le evidenze fornite serviranno ad implementare un nuovo approccio terapeutico che consentirà di ridurre le tossicità, ottimizzare l’efficacia e migliorare la qualità di vita dei pazienti.